南京大学:向沉默基因巧要药源分子

时间:2020-01-17 来源: 金融理财

南京大学:向沉默基因巧要药源分子

有机体可以产生结构超出人类想象的有机化合物(通常称为“天然产物”),包括青蒿素、青霉素和紫杉醇等珍贵药物分子。现代基因组学研究表明,在传统的实验室培养条件下,微生物的许多生物合成基因是沉默的。试图激活这些沉默基因将会迎来新一轮的天然产物化学研究,但是很难找到激活沉默基因的方法。针对这一难题,南京大学医学生物技术国家重点实验室谭任翔教授领导的研究小组利用皮克泰-斯宾格勒反应定律,在共生细菌天然产物的研究方面取得了新的重要进展。一项名为“芬迪基于皮克泰-斯宾格勒反应的生物合成机”的重要成就最近于《美国科学院院报》在线发表(美国国家科学院院刊,简称pnas)。论文的第一作者是魏延、葛惠明、王刚和江楠,通讯作者是谭任翔教授。

自然界中“弱”的微生物和植物需要合成具有特殊结构的有机分子来调节自身的生长发育和对生态环境的巧妙适应,因此天然产物往往具有显着的生物活性。据统计,世界上列出的药物有一半以上是基于天然产品及其独特的结构单位。在一些植物中,异亮氨酸合酶催化具有不同结构和功能的药物分子的形成,例如吗啡(镇痛药)、喜树碱(抗癌药物)、利血平(抗高血压药物)等。但迄今为止还没有发现基于皮肤反应的真菌分子!研究小组通过生物信息学分析方法发现球毛壳菌(chaetomium globosum)具有与异亮氨酸酶类似的编码功能的基因,但该真菌在各种实验条件下不产生基于毕赤酵母反应的天然产物,这表明在这些培养条件下编码基因极低或根本不表达。因此,研究组筛选了多种化合物,发现1-甲基色氨酸可以首先将编码基因的表达上调5倍以上,然后在真菌pictet-spenglerase诱导表达的催化下,与真菌合成的芳香醛(黄素)反应,得到的微微反应产物在多种氧化酶的参与下,形成一系列具有全新骨架的生物碱。然后对这些新生物碱的活性进行了评价,发现两种生物碱的抗菌活性均超过了临床药物替硝唑,为新型抗菌药物的研发提供了新的重要线索。此外,发现一种新生物碱具有显着的乙酰胆碱酯酶抑制作用,可用作开发抗老年痴呆症药物的起始分子。最后,为了解释这些新的重要分子的生物合成途径,该团队开发了“基因印记酶抑制(GIEI)”策略,结合同位素标记实验,成功绘制了这些生物碱的生物合成组装路线图,因此整个研究工作具有“哑唱”的优点。这项工作有望在自然产品研究领域发挥示范和领导作用。

谭任翔教授在植物活性成分的研究方面也取得了很大成就,相关成果获得了2009年国家自然科学奖二等奖。在适当的时候,他成功地将他在国外的多年研究和在植物化学方面的独特经验扩展到共生细菌活性物质的研究,并取得了国际公认的成果,其中一些成果在2007年被皇家化学学会授予“rsc天然产物报告奖”(迄今为止唯一的亚洲获奖者)。近年来,谭任翔教授在共生细菌产生的重要天然产物的研究方面取得了一系列研究成果。谭教授领导的创新研究小组“天然药物源分子及其作用特征”连续两次获得国家自然基金委员会的滚动支持,并在《nat. commun.》、《angew. chem. int. ed.》、《j. am. chem. soc.》、《nat. prod. rep.》等国际知名刊物上发表高水平论文,在国内外产生了巨大影响,为中国天然产物化学领域进入国际先进行列做出了重要贡献。

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